繼中冊(cè)推出后，《北京市醫(yī)療器械審評(píng)檢查新300問》（下冊(cè)）又如期而至，主要圍繞有源產(chǎn)品、無源產(chǎn)品、臨床檢驗(yàn)產(chǎn)品、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系、分類界定和創(chuàng)新醫(yī)療器械六大板塊展開。現(xiàn)分篇分享給大家。

第三篇  臨床檢驗(yàn)產(chǎn)品

        241.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中，對(duì)比試劑有多種適用機(jī)型，不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能否使用不同機(jī)型進(jìn)行試驗(yàn)？

        答：臨床試驗(yàn)各機(jī)構(gòu)所用機(jī)型可以不一致，但均應(yīng)符合試驗(yàn)體外診斷試劑、對(duì)比試劑說明書的要求。

        242.某公司計(jì)劃開展一項(xiàng)半定量檢測(cè)體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)過程中需對(duì)不一致的結(jié)果使用第三方試劑進(jìn)行復(fù)核。目前選擇的兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由于適用機(jī)型的問題，是否可以采用不同的第三方試劑分別進(jìn)行試驗(yàn)？如果可以，能否采用檢測(cè)第三方質(zhì)控品的方式，來證明這兩種第三方試劑等效呢？

        答：根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第72號(hào)），臨床試驗(yàn)中對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本需采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，建議各臨床單位第三方試劑的選擇保持一致。

        243.某公司擬注冊(cè)一款體外診斷試劑產(chǎn)品，由試劑1和試劑2組成，檢驗(yàn)過程中需要試劑1與試劑2配套使用， 請(qǐng)問其包裝規(guī)格是否可以設(shè)置為如下的4種形式？試劑1：10mL；試劑1：20mL；試劑2：30mL；試劑2：60mL。

        答：不可以，該產(chǎn)品在使用時(shí)試劑1和試劑2需要配套使用，產(chǎn)品的任意一種規(guī)格型號(hào)應(yīng)實(shí)現(xiàn)試劑盒臨床檢驗(yàn)用途，例如可以設(shè)置為如下2種形式：（1）試劑1：10mL，試劑2：30mL；（2）試劑1：20mL，試劑2：60mL。

        244.問題1：某公司已獲批的多項(xiàng)生化校準(zhǔn)品的包裝規(guī)格為“凍干粉型（復(fù)溶體積）：1×5mL”，實(shí)際生產(chǎn)發(fā)貨時(shí)標(biāo)簽的規(guī)格是否可以寫為“1×5mL”？即不體現(xiàn)“凍干粉型（復(fù)溶體積）”這些描述性內(nèi)容。

        問題2：某公司擬注冊(cè)的體外診斷試劑產(chǎn)品包含質(zhì)控品，質(zhì)控品的規(guī)格為“質(zhì)控品：水平1（選配）：1mL/瓶×1瓶，水平2（選配）：1mL/瓶×1瓶”，質(zhì)控品標(biāo)簽的規(guī)格是否可以不體現(xiàn)“選配”，寫為“水平1：1mL/瓶×1瓶”和“水平2：1mL/瓶×1瓶”？

        答：問題1：不可以，參考《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號(hào)）的要求，醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)與經(jīng)注冊(cè)或者備案的相關(guān)內(nèi)容一致，即標(biāo)簽的包裝規(guī)格與注冊(cè)證上的包裝規(guī)格一致。

        問題2：可以，該質(zhì)控品為試劑盒的組分，選配是發(fā)貨方式，標(biāo)簽上不需要體現(xiàn)選配。

        245.某公司擬注冊(cè)的定量檢測(cè)試劑盒技術(shù)要求中線性的檢驗(yàn)方法依據(jù)的是相應(yīng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，與《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》(2022年第32號(hào))中“采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。”不一致，請(qǐng)問產(chǎn)品技術(shù)要求中線性指標(biāo)檢驗(yàn)方法的制定是否可以參考行標(biāo)？

        答：該指導(dǎo)原則中是指線性區(qū)間建立的方法，不能和技術(shù)要求的檢驗(yàn)方法混淆；技術(shù)要求性能指標(biāo)的制定請(qǐng)參考相應(yīng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

        246.膠體金類產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估資料提交時(shí)，是否應(yīng)提交內(nèi)部色卡的讀出結(jié)果？

        答：雖然膠體金類產(chǎn)品為定性產(chǎn)品，但在產(chǎn)品研發(fā)過程中，內(nèi)部色卡這種根據(jù)色階的判讀方式可以一定程度反映樣本在特定濃度下的顯色均一性，建議在檢出限、精密度、特異性等性能評(píng)估中提交該類研究結(jié)果。

        247.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中有關(guān)盲法實(shí)施需要注意哪些問題？

        答：體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法（如有）的試驗(yàn)操作者和結(jié)果評(píng)價(jià)者設(shè)盲，使其在試驗(yàn)過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測(cè)結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確盲法的操作要求，并在相應(yīng)的臨床試驗(yàn)階段保持盲態(tài)，避免破盲。特殊情形下如需中期揭盲，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確必要性證據(jù)，并詳細(xì)闡述中期揭盲設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。

        248.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中如何有效設(shè)盲？

        答：體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法（如有）的試驗(yàn)操作者和結(jié)果評(píng)價(jià)者設(shè)盲，使其在試驗(yàn)過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測(cè)結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。因此，臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)由專門的人員對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法檢測(cè)的樣本進(jìn)行編盲，編盲者應(yīng)獨(dú)立于其他人員。例如，針對(duì)所有待測(cè)樣本設(shè)置隨機(jī)編號(hào)，試驗(yàn)操作者和結(jié)果評(píng)價(jià)者只能看到隨機(jī)編號(hào)。應(yīng)注意，試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法檢測(cè)樣本的隨機(jī)編號(hào)應(yīng)相互無明顯對(duì)應(yīng)關(guān)系，若通過樣本隨機(jī)編號(hào)能夠間接推斷試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)樣本與對(duì)比方法檢測(cè)樣本來自同一受試者，此為無效設(shè)盲。對(duì)于結(jié)果判讀受主觀影響較大的對(duì)比試驗(yàn)，如通過肉眼判讀的膠體金法檢測(cè)試劑、血型檢測(cè)試劑等，應(yīng)尤其注意保證在試驗(yàn)過程中實(shí)現(xiàn)有效設(shè)盲，并按照臨床試驗(yàn)方案要求在相應(yīng)的臨床試驗(yàn)階段保持盲態(tài)，避免引入偏倚。

        249.對(duì)于質(zhì)控品穩(wěn)定性研究，是否需要在穩(wěn)定性研究進(jìn)行均勻性評(píng)價(jià)？

        答：質(zhì)控品穩(wěn)定性主要考察質(zhì)控品量值隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，一般情況下無需進(jìn)行均勻性評(píng)價(jià)。

        250.具有不同參考區(qū)間的體外診斷試劑如何進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)？

        答：列入免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄的產(chǎn)品，在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇不少于100例樣本進(jìn)行研究。由于已知的生理變化（如女性生理周期、性別、年齡等不同），而具有不同參考區(qū)間的定量檢測(cè)試劑，如促黃體生成素檢測(cè)試劑，在不同性別、不同生理周期女性中具有不同的參考區(qū)間，應(yīng)選擇濃度覆蓋線性/測(cè)量區(qū)間的預(yù)期適用人群樣本和干擾樣本進(jìn)行研究，并不需要對(duì)不同參考區(qū)間人群進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。對(duì)于不同人群參考區(qū)間具有明顯不同臨床決策指導(dǎo)意義的檢測(cè)試劑，如全量程C反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑，應(yīng)分別對(duì)超敏和常規(guī)用途參考區(qū)間的適用人群各納入至少100例樣本進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，并對(duì)不同的人群進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。

        251.定性檢測(cè)試劑干擾試驗(yàn)結(jié)果是否可僅采用陰陽性表示？

        答：干擾試驗(yàn)一般采用配對(duì)比對(duì)的方式，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對(duì)照）檢測(cè)結(jié)果的差異。對(duì)于結(jié)果無量值數(shù)據(jù)的定性檢測(cè)試劑，干擾試驗(yàn)結(jié)果可僅采用陰陽性表示，但是應(yīng)注意研究用樣本需包含弱陽性水平；對(duì)基于量值數(shù)據(jù)（如OD值、Ct值或計(jì)數(shù)結(jié)果等）進(jìn)行閾值判斷的定性檢測(cè)試劑，建議對(duì)量值數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，而不是僅采用陰陽性表示干擾試驗(yàn)的結(jié)果。

        252.體外診斷試劑定量檢測(cè)結(jié)果Bland-Altman分析有哪些注意事項(xiàng)？

        答：Bland-Altman分析一般用于評(píng)價(jià)配對(duì)定量檢測(cè)結(jié)果的一致性，在體外診斷試劑定量檢測(cè)結(jié)果的Bland-Altman分析中，不僅應(yīng)根據(jù)檢測(cè)結(jié)果的偏差值計(jì)算一致性限度，還應(yīng)根據(jù)臨床要求設(shè)定適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)一致性限度是否在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)。臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定應(yīng)有合理的依據(jù)。

        253.何種情況下臨床試驗(yàn)中對(duì)比方法檢測(cè)可以委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室？

        答：在體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)中，所有檢測(cè)試驗(yàn)原則上應(yīng)由承擔(dān)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)完成。如果對(duì)比方法采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測(cè)條件，則對(duì)于確無相關(guān)檢測(cè)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分試驗(yàn)委托給專門的、具備相應(yīng)檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。例如核酸序列測(cè)定和GC-MS/MS試驗(yàn)屬于上述情形。但是如果對(duì)比方法是臨床檢驗(yàn)常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗(yàn)）等，雖然試驗(yàn)操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實(shí)驗(yàn)室條件和檢測(cè)技術(shù)，但仍應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)，不宜委托第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)。為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量可控性，應(yīng)選擇有能力承擔(dān)相關(guān)試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)對(duì)相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作，并進(jìn)行機(jī)構(gòu)間和操作者間的一致性評(píng)價(jià)。

        254.體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗(yàn)方案的注意哪些事項(xiàng)？

        答：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提交臨床試驗(yàn)執(zhí)行的方案及與之對(duì)應(yīng)的同意開展臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)書面意見。

        由于臨床試驗(yàn)方案的變更，可能存在多個(gè)版本號(hào)，提交申報(bào)資料時(shí)應(yīng)注意以下原則：

        如臨床試驗(yàn)方案的變更發(fā)生在臨床試驗(yàn)正式開展之前，應(yīng)提交臨床試驗(yàn)最終執(zhí)行的版本號(hào)的臨床試驗(yàn)方案，以及該版本號(hào)方案對(duì)應(yīng)的倫理委員會(huì)書面意見。

        如臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，過程中發(fā)生方案變更，應(yīng)將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說明方案變更的原因及其對(duì)已開展的臨床試驗(yàn)的影響。

        應(yīng)當(dāng)注意，臨床試驗(yàn)之前應(yīng)充分研究方案的科學(xué)性、合理性、可行性及合規(guī)性，制定方案并嚴(yán)格執(zhí)行；臨床試驗(yàn)過程中非必要原因不得隨意對(duì)方案進(jìn)行更改。

        255.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中能否使用凍存樣本？

        答：體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，在具體樣本入組時(shí)除注意病例的選擇外，還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗(yàn)樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測(cè)，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗(yàn)中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。

        256.體外診斷試劑產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)階段樣本類型用到的是血清。如后續(xù)要增加血漿樣本類型，是否需要申請(qǐng)變更注冊(cè)？如果需要申請(qǐng)變更注冊(cè)，是否還需要做臨床試驗(yàn)？

        答：若需新增樣本類型，則應(yīng)當(dāng)依法依規(guī)申請(qǐng)變更注冊(cè)。通常而言，若血清樣本與血漿樣本已通過全面且深入的臨床前研究加以充分驗(yàn)證，足以證明二者在分析性能方面不存在實(shí)質(zhì)性差異，在這種情況下，可無需開展臨床試驗(yàn)。此外，倘若存在針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品類別的指導(dǎo)原則，那么必須嚴(yán)格遵循該指導(dǎo)原則所規(guī)定的各項(xiàng)要求。

        257.某公司的多個(gè)產(chǎn)品在延續(xù)注冊(cè)時(shí)，未根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（2023年修訂版）（2024年第1號(hào)）將【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】變更為【說明書批準(zhǔn)日期/生效日期及修改日期】，那么延續(xù)注冊(cè)完成后【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】處應(yīng)該填寫延續(xù)注冊(cè)證中的批準(zhǔn)日期還是生效日期？亦或兩者都需要填寫？

        答：申請(qǐng)人可選擇寫批準(zhǔn)日期，也可寫生效日期，該處無強(qiáng)制性規(guī)定。申請(qǐng)人可結(jié)合自身質(zhì)量體系管理情況描述說明書的批準(zhǔn)日期/生效日期及修改日期，記載記錄能保證說明書的連續(xù)性和變更性即可。

        258.已取得注冊(cè)證的體外診斷試劑產(chǎn)品，注冊(cè)證中包含校準(zhǔn)品與質(zhì)控品，計(jì)劃申請(qǐng)變更注冊(cè)，且涉及全性能注冊(cè)檢驗(yàn)，請(qǐng)問是否需要增加“校準(zhǔn)品、質(zhì)控品均勻性”這個(gè)指標(biāo)？

        答：該指標(biāo)無強(qiáng)制性要求，但建議增加。